Con la creación del CSIC, en 1939, la institución se organizó en diferentes mecenazgos según el tipo (ciencia, artes, humanidades, social, etc.) y orientación (básica, aplicada) de la investigación y se extendió a diferentes regiones españolas, mayoritariamente basadas en unidades y secciones asociadas que investigaban en departamentos universitarios. La investigación en Química fue adscrita al Instituto “Alonso Barba” (José Casares fue su primer director), que en 1942 se estructuró en varias secciones que incluían Química Analítica (José Casares), Química Física e Inorgánica (Antonio Rius) y Química Orgánica (Manuel Lora Tamayo). En esta misma década de los 40, la sección de Química Orgánica del Instituto “Alonso Barba” se organizó en tres departamentos: Síntesis y Química Orgánica Teórica (Manuel Lora Tamayo), Plásticos (Juan Luis de la Ynfiesta) y Fermentaciones Industriales (José Garrido). A partir de las estancias postdoctorales de los colaboradores de Lora Tamayo, se amplió el ámbito científico del departamento que estaba bajo su dirección (años 40 y 50), creando líneas de investigación sobre: reacción de Diels-Alder, trabajos en ésteres de fosfato, estudios de los mecanismos de reacción, estudios de enzimoquímica y síntesis de heterociclos. Así como un laboratorio de apoyo con técnicas de microanálisis, que con el tiempo fue aumentando su importancia mediante la incorporación de más equipos y de recursos humanos, siendo el origen del departamento de Instrumentación Analítica.

En 1966 con la construcción de un nuevo edificio ubicado en la calle de Juan de la Cierva (inauguración oficial del edificio el 18 de abril de 1967), los tres Departamentos (Química Orgánica, Plásticos y Fermentaciones Industriales) se convierten en Institutos y se trasladan juntos al nuevo edificio, creándose la denominación del actual Instituto de Química Orgánica General (IQOG). La estructura y organización inicial del IQOG se mantuvo durante mucho tiempo. Los temas de investigación fueron evolucionando y desenvolviéndose en diferentes aspectos de la Química Orgánica: síntesis orgánica, aislamiento y transformaciones de productos naturales, bioquímica y estudio de mecanismos de reacción, entre otros. A finales de los años 60 se incorporaron investigaciones en ciencias de la separación en el Departamento de Análisis Instrumental. Asimismo, se creó en el IQOG el primer grupo en España con trabajos en Química Ambiental, sobre la base del cual se creó el Departamento de Contaminación Química. El origen de este último departamento fue la evolución de la investigación sobre pesticidas y plaguicidas organofosfatados, que se venían realizando en el IQOG desde hacía más de una década. Ambos Departamentos, que luego fueron Unidades Estructurales del mismo nombre, se fusionaron a fines de los años 80 en el Departamento de Análisis Instrumental y Química Ambiental.

Cabe mencionar también que como extensión de la reacción de Diels-Alder, la reactividad de las sales de nitrilio que sirvió para desarrollar métodos originales de síntesis de heterociclos nitrogenados. Esta investigación dio lugar a una extensa investigación en Química Médica, que, a su vez, fue el origen del Instituto de Química Médica (IQM) del CSIC, fundado en 1974.

Lista de directores del IQOG (bajo diferentes denominaciones)

1. Manuel Lora-Tamayo. De octubre de 1942 a marzo de 1974. Fue director del mismo organismo con diferentes nombres: sección, departamento e instituto (desde 1966). También fue director del Instituto “Alonso Barba”, desde 1951 a 1966.
2. Francisco Fariña. Desde marzo de 1974 hasta marzo de 1979.
3. Manuel Dabrio. Desde marzo de 1979 hasta febrero de 1983.
4. Manuel Martín-Lomas. De febrero de 1983 a febrero de 1987.
5. Roberto Martínez Utrilla. Desde febrero de 1987 hasta noviembre de 1987.
6. Benjamín Rodríguez. Director en funciones. Desde noviembre de 1987 hasta abril de 1988.
7. Serafín Valverde. Desde abril de 1988 hasta septiembre de 1998.
8. Ofelia Nieto. Desde septiembre de 1998 hasta agosto de 2006.
9. Eduardo García-Junceda. Director en funciones. De agosto a octubre de 2006.
10. Bernardo Herradón. De octubre de 2006 a noviembre de 2010.
11. Eduardo García-Junceda. Desde noviembre de 2010 a marzo 2019.
12. Alfonso Fernández-Mayoralas. Desde marzo de 2019.